Хламидиоз у кошек схема лечения азитромицином

Азитромицин (Сумамед), как препарат первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза

В.А.Аковбян
НИИЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН

Azithromycin (sumamed) as a first-line preparation in treatment of urogenital chlamydia infection

V.A. Akovbyan
N.F. Gamaleya Research Institute of Experimental Medicine of the Academy of Medical Science of Russia

В настоящее время перечень лекарственных средств, обладающих доказанной активностью против хламидий, насчитывает около десятка оригинальных препаратов представляющих 3 группы антибиотиков — макролиды, тетрациклины и фторхинолоны. Однако, только два из них — азитромицин и доксициклин рекомендуются Европейским и Американским руководствами по лечению ИППП, а также отечественными «Методическими материалами по диагностике и лечению наиболее распространенных ИППП и заболеваний кожи» в качестве препаратов выбора для лечения урогенитального хламидиоза (УХ), тогда как остальные относят к препаратам резерва 3. Но, даже в этой паре «азитромицин-доксициклин» предпочтение отдается азитромицину. На чем основана приверженность клиницистов дерматовенерологов, акушеров-гинекологов, урологов к азитромицину? И как вообще состоялся этот выбор?

Немного истории: негонококковые уретриты

Со времени открытия Нейссером гонококка в 1879 году воспалительные урогенитальные заболевания, передаваемые половым путем, как бы разделились на две части те, которые вызывались гонококком (собственно гонорея) и так называемые неспецифические негонококковые уретриты (НГУ). Изучению этиологии НГУ было посвящено огромное количество исследований, причиной их назывались самые разнообразные патогены бактериальные, вирусные, микотические, трихомонадные, так называемые L-организмы и другие [4]. Эмпирически было установлено, что пенициллины, цефалоспорины и спектиномицин не приводят к клиническому выздоровлению НГУ, тогда как эритромицин, рифампицин, макролиды и фторхинолоны оказались достаточно эффективными. Объяснение этого явления стало возможным тогда, когда удалось установить, что одной из причин НГУ являются хламидии.

Обнаружив специфические включения внутри эпителиальных клеток из уретры мужчин, страдающих НГУ, Harkness в 1950 году назвал их «крупные вирусы» [5]. Подобные образования уже были обнаружены у больных венерической лимфогранулемой, а впоследствии и у больных трахомой. Именно эти «крупные вирусы» и были в дальнейшем названы хламидиями. В 1959 году Jones, Collier a Smith выделили С. trachomatis из цервикального канала женщины, родившей ребенка с ophthalmia neonatorum, а в 1964 хламидий были впервые выделены из уретры мужчин, страдающих конъюнктивитом [6,7]. Но прежде чем С. trachomatis были признаны в качестве микроорганизма, передаваемого половым путем и вызывающего урогенитальные воспалительные заболевания, потребовалось определенное время, что было связано с трудностями диагностики этих бактерий. Первоначально выделение C. trachomatis проводилось в желточном мешке куриных эмбрионов, далее в культурах клеток McCoy, но только после внедрения методов прямой иммунофлюоресценции и, позднее, ДНК диагностики, обнаружение хламидийного антигена стало доступной и рутинной процедурой в клинической практике [8]. Эпидемиологические исследования показывают, что распространение C. trachomatis в популяции зависит от разнообразных факторов: возраста, пола, образовательного уровня, особенностей полового поведения, региона изучения 9. C. trachomatis является причиной развития хронических воспалительных заболеваний мочеполовых органов у мужчин [13], ВЗОМТ и бесплодия у женщин [14,15], а также вызывает гипер и диспластические изменения в слизистой шейки матки [16,17]. Все это свидетельствует о социальной и медицинской значимости урогенитальной хламидийной инфекции и требует использования при лечении антибактериальные препараты с доказанной терапевтической эффективностью. Трудности, возникающие при решении данной задачи, объясняются довольно специфическими особенностями C. trachomatis:

внутриклеточным (эндосомальным) паразитированием, защищающим хламидий от антибиотика, находящегося в системе циркуляции;
особенностями жизненного цикла, включая стадию нечувствительности к антибиотикам;
возможностью персистенции хламидий в результате изменений концентраций ИФ-г и внутриклеточного содержания триптофана, имеющего жизненно важное для хламидий значение, причем, этот процесс может быть обратимым;
развитием аутоиммунного механизма при рецидивирующем течении, когда роль хламидий сводится к активации реакций иммунного ответа на антиген белка теплового шока;
бессимптомным или малосимптомным течением с самого начала заражения, что создает трудности в дифференциации «носительства» и заболевания и, по-видимому, влияет на результаты контроля излеченности.

Читайте также: Как дают имя котенку

Макролиды

Название «макролид» происходит от макроциклического лактонового кольца, включающего от 12 до 17 атомов углерода, к которому присоединяются несколько углеводных остатков [18]. Большинство макролидов содержит 14,15 или 16 членные кольца. Эра макролидных антибиотиков берет начало с конца 50-х годов, когда впервые в клиническую практику был введен эритромицин [19], который оказался чрезвычайно эффективным средством для лечения многих бактериальных инфекций, особенно внутриклеточных патогенов. Недостатком пероральных лекарственных форм эритромицина явилась его инактивация в кислой желудочной среде, что потребовало выпуска антибиотика в специальных кислотоустойчивых оболочках, а также в виде разнообразных солей и эфиров. Новая волна интереса к эритромицину относится к 1976 г во время эпидемической вспышки пневмонии неизвестного происхождения, заболевания, впоследствии получившего название — болезни легионеров. Выделенный возбудитель — Legionella pneumophila оказался нечувствительным к антибиотикам широкого спектра — аминогликозидам и цефалоспоринам, тогда как лечение эритромицином оказалось эффективным. Одновременно у больных наблюдались побочные эффекты со стороны ЖКТ, что, по-видимому, было связано с действием 14 членного макролидного кольца на перистальтическую активность тонкого кишечника. Дальнейшие поиски привели к созданию трех новых макролидов азитромицина, кларитромицина и диритромицина, из которых только азитромицин может применяться, как внутривенно, так и внутрь.

Азитромицин

Азитромицин является первым представителем подкласса азалидов, отличающимся по структуре от классических макролидов он имеет 15 членное макроциклическое кольцо, но присутствие в кольце метилированного азота придает ему особые свойства — высокую кислотоустойчивость, расширение спектра антимикробной активности, способность проникать через клеточную стенку [20]. Азитромицин был разработан специалистами фармацевтической компании PLIVA (Хорватия), патент на препарат был получен в 1980 г. Фармакокинетика и фармакодинамика препарата стали неожиданным открытием даже для самих создателей препарата после орального применения концентрация азитромицина в различных тканях и клетках оказалась в 100 и более раз выше, чем в крови; еще более высокая концентрация наблюдается в воспаленных тканях 23. Стало ясным, что данный препарат может оказаться эффективным против инфекционных агентов, располагающихся внутриклеточно, и поражающих ткани. Связывая азитромицин в лизосомах, клетки накапливали препарат, одновременно превращаясь в своеобразный резервуар, который способствовал значительному расширению времени полужизни препарата в тканях. Накопление азитромицина в больших количествах в фагоцитах создавало идеальные условия для доставки препарата к местам воспаления [24]. Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что доставка азитромицина с помощью фагоцитов играет важнейшую роль в достижении клинического эффекта и позволяет справиться с большинством инфекций в пределах 5 дней [25].

Очень важно, что азитромицин, в отличие от эритромицина и кларитромицина, не ингибирует цитохром Р-450 и не влияет на метаболизм других препаратов в печени. Это имеет значение, поскольку азитромицин не взаимодействует с препаратами, расщепляющимися системой цитохрома Р-450 в печени при совместном назначении, 50% препарата выводится с желчью в неизмененном виде, а около 6% от дозы выводится с мочой в зависимости от путей введения и дозы [26].

Механизм действия

Антибактериальный эффект макролидов заключается в угнетении РНК-зависимого синтеза белков у чувствительных прокариотов. Азитромицин активен против многих грамположительных бактерий, включая Str. pneumoniae, Str. pyogenes [18,27]. Известно, что С. trachomatis, М. pneumoniae, L. pneumophila не реагируют на бета-лактамные антибиотики, поскольку у них нет соответствующих для этих антибиотиков рецепторов, так называемых пенициллинсвязывающих белков. Более того, С. trachomatis и М. pneumoniae не имеют клеточных стенок (в классическом представлении). Поскольку C. trachomatis является облигатным внутриклеточным патогеном, способность макролидов создавать высокие внутриклеточные концентрации, приводящие к угнетению синтеза белка микроорганизмами, значительно усиливает действие азитромицина против хламидий.

Фармакокинетика

Для некоторых антибиотиков, в частности, азитромицина, определение концентрации в сыворотке крови не является демонстративным показателем для оценки клинической эффективности, тогда как определение антибиотиков в клетках и тканях представляет трудную задачу. Особенности фармакокинетики азитромицина заключаются в том, что он концентрируется в местах воспаления более чем в сыворотке или неповрежденной ткани. Ключевые показатели фармакокинетики азитромицина представлены в таблице [28,29].

Таблица. Фармакокинетика азитромицина

Всасывание при приеме внутрь (%)	37
Максимальная концентрация в сыворотке, мкг/мл (1,4 при инфузии)	0,4
Время достижения максимальной концентрации (час) (1-2 при инфузии)	2-3
Время полужизни в сыворотке (час)	40
Объем распределения (л/кг веса)	31,1

После назначения внутрь азитромицин быстро всасывается: пик концентрации (0,4 мкг/мл) после приема 500 мг наступает через 2-3 часа. При внутривенном введении добровольцам 500 мг, 1, 2 и 4 г толерантность препарата была хорошей, а время полужизни Т1/2 составило более 60 часов [22]. Биодоступность внутривенной формы составляет 100%. Препарат продолжал определяться в крови через 192 ч после внутривенного введения 1 г, через 240 ч после введения 2 и 4 г. Высокая продолжительность периода полужизни связана с тем, что азитромицин характеризуется быстрым захватом клетками и тканями и медленным высвобождением из тканей. Есть еще одно свойство препарата, которое трудно объяснить с позиций сегодняшних знаний. Добавление сыворотки крови в среду Мюллера-Хинтона при изучении чувствительности микроорганизмов к азитромицину приводит к уникальному падению значений минимальной ингибирующей концентраций (МИК) азитромицина против St. aureus с 0,25 до 0,004 мкг/мл (уменьшение более чем в 60 раз), против S. pneumoniae с 0,12 до 0,004 мкг/мл (уменьшение в 30 раз), в отношении хламидий подобные данные не приводятся [30].

Тканевая и клеточная фармакокинетика

Концентрации азитромицина в тканях превышают таковые в сыворотке в 80-1000 раз [28,29]. Пик концентрации обычно наступает через 24-48 ч после назначения первой дозы. Отличие азитромицина от других макролидов в том, что высокие тканевые концентрации поддерживаются в течение многих дней после завершения лечения, это явление получило название постантибиотического эффекта. При однократном приеме 500 мг азитромицина концентрация препарата в миндалинах, легких, почках, простате, желудке была выше, чем 2 мкг/мл, причем она сохранялась на этом уровне в течение более чем 8 дней [31]. В этих же исследованиях показано, что Т1/2 азитромицина в простате составила 2,3 дня.

Исследования показали, что пероральное назначение азитромицина в дозе 500 мг в течение 3-х дней по результатам сопоставимо с 10-ти дневным назначением амоксициллина-клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в день при лечении респираторных заболеваний [32].

В исследованиях in vitro показано, что азитромицин накапливается в различных клетках — полиморфноядерных лейкоцитах, макрофагах и фибробластах, причем концентрация препарата в фагоцитирующих клетках превышает его концентрацию в интерстициальной жидкости более чем в 200 раз, а в фибробластах в 4000 раз [33].

Благодаря двум атомам азота в составе, азитромицин является слабым основанием и поэтому имеет большое сродство к кислой внутриклеточной среде, особенно к лизосомам и фагосомам 70% располагается в лизосомах, тогда как 30% в остальной части клетки Внутриклеточная активность азитромицина изучалась на модели «моноциты — Legionella micdadei». Моноциты, содержащие микроб, подвергались действию азитромицина в различных концентрациях от 0 до 0,32 мкг/мл. Притом, что МИК₉₀ азитромицина для легионеллы составляет 2 мкг/мл, внутриклеточная концентрация азитромицина 0,04 мкг/мл уже прекращала рост бактерий, а концентрация 0,16-0,32 мкг/мл уменьшала размножение микробов в 10-100 раз [25]. Эти исследования с одной стороны показывают высокую внутриклеточную активность азитромицина, а, с другой, условность оценок величины МИК, по крайней мере, для внутриклеточных патогенов. Поступление азитромицина в макрофаги, моноциты, нейтрофилы происходит достаточно быстро, а высвобождение медленно, приблизительно в течение 24 час. Это позволяет азитромицину сохраняться в нейтрофилах в процессе циркуляции В конце концов, это приводит к тому, что антибиотик будет выделяться нейтрофилами в очагах воспаления, куда они мигрируют [24,34].

Таким образом, азитромицин характеризуется высокой антимикробной (антихламидийной) активностью, способностью проникать и накапливаться внутри клеток, дополнительно доставляться в очаги воспаления внутри макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов и не вступать во взаимодействие с другими одновременно назначаемыми лекарственными препаратами. Следует отметить, что все указанные свойства установлены только для оригинального препарата, т.е. впервые синтезированного и прошедшего цикл всех экспериментальных и клинических исследований. Единственным оригинальным препаратом азитромицина распространяемым в России и странах Восточной Европы, является Сумамед (PLIVA).

Оригинальный препарат всегда один, тогда как его воспроизведенных копий, т н генериков (дженериков) может быть множество. Многочисленные исследования показывают, что стандарты качества дженериков часто не соответствуют показателям оригинального препарата, а качество различных генерических препаратов неодинаково [35]. Основным требованием, предъявляемым к дженерикам, является необходимость его соответствия оригиналу по показателям биоэквивалентности. Это всегда необходимо учитывать при выборе лечебного протокола.

Азитромицин, как и некоторые другие антибиотики (аминогликозиды, фторхинолоны, азалиды и другие), относится к т.н. «концентрация-зависимым» препаратам [36]. Основными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, определяющими клиническую и микробиологическую эффективность этих препаратов, являются соотношение между площадью под фармакокинетической кривой и МПК -ПФК₂₄/МПК, а также соотношение между максимальной концентрацией и МПК — С_max |МПК. Другими словами, антимикробное действие этих антибиотиков в основном связано с величиной МПК, а не с фактором времени. Эффективность макролида против конкретного инфекционного агента будет максимальной в том случае, когда МПК антибиотика для данного возбудителя будет сохраняться в течение не менее 40-50% времени между интервалами дозирования. «Концентрация-зависимые» антибиотики характеризуются выраженным постантибиотическим эффектом, означающим продолжение лечебного эффекта препарата после прекращения его приема.

Лечение

Невозможность стандартизации условий культивирования хламидий создали определенные трудности для определения их чувствительности к антибиотикам. Кроме того, как и для других бактерий, полученные in vitro данные чувствительности хламидий к определенным антибиотикам не всегда соответствуют результатам их реального клинического применения. Поэтому, использование в настоящее время различных антибиотиков и схем лечения урогенитального хламидиоза основано, как на данных фармакокинетики и фармакодинамики, так и на результатах клинических наблюдений. В настоящее время имеется значительное число научных публикаций, посвященных лечению урогенитального хламидиоза. Препаратом сравнения для азитромицина почти всегда является доксициклин, как наиболее изученный и близкий по результатам лечения к азитромицину.

В упомянутых руководствах по лечению ИППП, рекомендуемая для лечения УХ доза азитромицина составляет 1 г внутрь однократно [1,2]. В зарубежных источниках не делается различий между лечением не осложненных и осложненных форм УХ, тогда как в отечественных методических материалах для лечения последних предлагается назначение препарата по 1 г раз в неделю, на курс З г [3]. Представляется целесообразным привести данные, обобщающие результаты крупных рандомизированных исследований. Огромный фактический материал, единый протокол исследования и статистическая обработка полученных результатов значительно повышают достоверность представляемых данных.

Lau и Qureshi провели метанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований по результатам применения азитромицина (1 г однократно) и доксициклина (100 мг дважды в день, 7 дней) у мужчин старше 15 лет и не беременных женщин, страдающих генитальной хламидийной инфекцией. Микробиологическое излечение оценивалось у 1543 пациентов, побочные эффекты у 2171. Оказалось, что микробиологическое излечение для азитромицина составило 97%, для доксициклина 98%, побочные эффекты наблюдались соответственно у 25% и 23% больных [37]. В другом сообщении были обобщены результаты 9 рандомизированных исследований — 1800 больных УХ мужчин и женщин. Клиническое излечение через 2 недели после окончания приема антибиотиков составило: у больных, получивших азитромицин 91,4%, доксициклин 92,7%; микробиологическое излечение 92,7% и 96,0% соответственно, причем статистически различия подтверждены не были. В этом же исследовании сообщается, что через 5 недель показатели микробиологического излечения у больных после азитромицина были выше, чем у больных, получавших доксициклин, в связи с большим количеством рецидивов в последнем случае [38]. Аналогичные результаты приведены в обзорах других авторов [39,40]. Если раньше специалисты воздерживались от назначения азитромицина беременным, то в настоящее время эти ограничения сняты, т к отсутствие тератогенного действия у этого антибиотика считается доказанным [17]. Об эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидиоза у беременных сообщают и отечественные исследователи [41].

Новые возможности и перспективы

В настоящее время возможности применения азитромицина для лечения хламидийной инфекции значительно расширились в связи с использованием его лекарственной формы для внутривенного введения [42]. Внутривенное введение азитромицина применяется для лечения ВЗОМТ, а также внесено в российские и международные стандарты по лечению внебольничных пневмоний. Применение современной технологии «ступенчатой терапии» (последовательная смена режимов приема) позволяет минимизировать риск постинъекционных осложнений, повысить удобство лечения (особенно принимая во внимание однократный прием азитромицина в любой из форм), а также является фармакоэкономически выгодной (в том числе сокращая среднее время пребывания пациента на больничной койке). Азитромицин вводят внутривенно в дозе 500 мг раз в сутки в течение 1-2 дней с последующим назначением препарата внутрь в дозе 250 мг в течение 7 дней. Стандартными эквивалентными режимами дозирования азитромицина являются как 3-х дневный по 500 мг один раз в сутки, так и пятидневная схема (по 250 мг в сутки с удвоением дозы в первый день лечения). При назначении одного азитромицина по схеме ступенчатой терапии ВЗОМТ выздоровление наблюдалось у 97,1% больных женщин. Если же к указанному лечению добавлялся метронидазол по 400 мг 3 раза в сутки в течение 12-14 дней, то показатель успешного лечения изменялся незначительно — 98,1% [43].

Международные руководства по терапии инфекций передаваемых половым путем при выборе препарата требуют наличия активности в отношении основных возможных возбудителей, например С. trachomatis, N. gonorrhoae и т.д. Следует отметить, что отрицательные результаты ПЦР на наличие C. trachomatis в соскобах из эндоцервикального канала не исключают возможного инфицирования верхних отделов репродуктивной системы [1,2].

При выделении Chlamydia spp. рекомендовано назначение азитромицина или доксициклина [44]. С целью повышения эффективности профилактики ранних и отдаленных вторичных осложнений (простатит, орхит, проктит) и учитывая широкую распространенность в популяции внутриклеточных инфекций, возможную ассоциацию с другими специфическими возбудителями, рекомендуется внутривенная эмпирическая терапия этиотропными препаратами с высоким тканевым накоплением, например, азитромицином, особенно при ургентной катетеризации и других манипуляциях у «неплановых больных» [45].

В 2001 году появились сообщения о новой схеме назначения азитромицина для лечения осложненных форм урогенитального хламидиоза препарат назначался внутрь по 1 г раз в неделю в течение 3-х недель, всего на курс З г [46] После приема азитромицина по данной схеме микробиологическое излечение у женщин составило 96,1%, у мужчин 97,8%, а у больных в группе сравнения, получавших доксициклин, эти показатели были соответственно 85,5% и 87,0%. Нежелательные реакции при назначении азитромицина наблюдались реже, чем доксициклина (2 и 12 % соответственно). Отдаленные результаты лечения УХ азитромицином по указанной схеме оказались следующими: в сроки до 2-х лет рецидивы наблюдались у 1,2% мужчин и 2,5% женщин; в группе сравнения (доксициклин) рецидивы отмечались у 7,8 и 10,2% мужчин и женщин соответственно [47]. Об успешном применении данной схемы назначения азитромицина сообщают и другие авторы [48]. Микробиологическое излечение в этом исследовании отмечалось у 87,1% мужчин и 89,3% женщин с осложненными формами хламидийной урогенитальной инфекции, клинический эффект был несколько ниже: 80,6% и 85,7% соответственно. При лечении не осложненных форм показатели микробиологического излечения были выше — у мужчин 93,1 и 90,5% у женщин.

При анализе клинических работ обращает на себя внимание, что разброс результатов эффективности при лечении хламидийной инфекции азитромицином лежит в пределах 85-100%, причем, сравнение результатов в пределах 90-100% статистически недостоверны. При анализе различий результатов клинических и микробиологических данных после проведенного лечения, как нам кажется, следует иметь в виду сведения, представленные в интересном обзоре Мортона и Кингхорна [5]:

присутствие хламидий в урогенитальном тракте может абсолютно не сопровождаться какими-либо клиническими проявлениями, следовательно, можно говорить о существовании «носительства» хламидий; в этом случае эрадикация патогена при назначении соответствующих антибиотиков будет успешной (100%);
считается доказанной возможность спонтанной элиминации хламидий из организма через какие-то сроки без проведения лечения;
отрицательные результаты исследования на хламидий через месяц после окончания лечения не всегда означают их отсутствие в организме с возможностью последующего рецидива заболевания;

Представленные соображения интересны, хотя и не бесспорны. Но в практической медицине необходимо придерживаться определенных принципов, обеспечивающих рациональное поведение врача для достижения конечной цели — излечения больного. Таковыми, на наш взгляд, являются следующие:

С. trachomatis являются абсолютным патогеном для человека, эрадикация которого является целью проводимой терапии;
использование сертифицированных диагностических тест систем позволит свести к минимуму ошибки в идентификации возбудителя;
лечение урогенитального хламидиоза должно проводиться на основе единых стандартов, имеющих широкую доказательную базу.

Практически одинаковая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина и доксициклина считается доказанной. Дальнейшее сравнение этих препаратов показывает, что единственным преимуществом доксициклина является его низкая цена, тогда как недостатков значительно больше: длительные сроки лечения, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, токсико-аллергические реакции со стороны кожи, фотосенсибилизация к ультрафиолету, противопоказания для назначения беременным и детям.

Высокая клинико-микробиологическая эффективность, удобство применения, незначительное количество побочных эффектов, возможность применения для лечения беременных и детей, разнообразие лекарственных форм азитромицина делают его препаратом первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза. В этой ситуации значение ценового фактора перестает быть решающим: после подробного информирования окончательный выбор препарата остается за больным.

Источник