Орунгал® (100 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество: итраконазол 100 мг,
вспомогательные вещества: сахароза, гипромелоза 2910 5mPa.s, макрогол 20000,
состав капсулы: азорубин (Е122), титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), желатин.
Описание
Твердые желатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной крышечки голубого цвета, размером № 0. Содержимое капсул – пеллеты кремового цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения.
Производные триазола. Итраконазол
Код АТХ J02AC02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, в особых группах пациентов, а также при назначении препарата однократно и повторно. В целом, итраконазол хорошо всасывается в системный кровоток. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Фармакокинетика итраконазола нелинейна, соответственно, препарат накапливается в плазме после повторного приема. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 15 дней с Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл при пероральном приеме препарата по 100 мг один раз в день, по 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день, соответственно. Конечный период полувыведения обычно составляет 16 – 28 часов при однократном приеме и 34 – 42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течении 7 – 14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. При приеме итраконазола в более высоких дозах снижается его клиренс, что связано с насыщаемостью систем метаболизма в печени.
Итраконазол быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация неизменного лекарственного препарата в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютный уровень биодоступности итраконазола составляет около 55%. Пероральная биодоступность максимальна при приеме капсул после сытной пищи.
Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата Орунгал®, капсулы одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме препарата Орунгал®, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста H2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал®, капсулы при приеме только данного препарата.
Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь.
Подавляющая часть итраконазола плазмы связана с белками (99,8%), в основном, с альбумином (99,6% для гидрокси-метаболита). Также итраконазол обладает выраженным сродством к липидам. Свободная фракция итраконазола в плазме составляет лишь 0,2%. Распределение итраконазола в организме происходит с большим кажущимся объемом распределения (> 700 л), что позволяет предположить интенсивное распределение в тканях. Концентрации препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше соответствующих концентраций в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется большое число метаболитов. Согласно наблюдениям в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, проявляющий противогрибковую активность in vitro, по сравнению с итраконазолом. Концентрация гидрокси-метаболита в плазме примерно в два раза выше соответствующей концентрации итраконазола.
Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Итраконазол метаболизируется преимущественно печенью. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Cmax) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37+17 часов по сравнению с 16+5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация-время» — AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Пациенты с нарушениями функции почек
Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0-8ч).
После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 1 мкг/мл. Интерпретируемые контрольные точки для мицелиальных грибов не установлены. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл.Среди них: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp., включая C. albicans, С. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и другие разновидности дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу из различных штаммов Candida, некоторые их изоляты проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.
К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести Zygomycetes (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто является следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или сверхсинтез переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.
Показания к применению
дерматомикоз, обусловленный дерматофитами, чувствительными к
итраконазолу (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дермофития стоп, паховый дерматомикоз, дермофития туловища, дерматомикоз рук и ладоней.
кандидоз ротовой полости
онихомикоза, вызванного дерматофитами и/или дрожжами
системные грибковые заболевания, в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии была нецелесообразна, либо оказалась неэффективной. Это может быть связано со скрытой патологией, нечувствительностью к патогенным микроорганизмам или токсичностью лекарственного средства
аспергиллез и кандидоз
криптококкоз (включая криптококковый менингит):
иммунокомпромитированным лицам с криптококкозом, а также всем пациентам с криптококкозом центральной нервной системы
поддерживающая терапия у больных СПИДом, для предотвращения рецидива скрытой грибковой инфекции
Показан для профилактики грибковой инфекции во время длительной нейтропении, в случае нецелесообразности использования стандартной терапии
Способ применения и дозы
Для оптимального всасывания капсулы Орунгал должны приниматься сразу после сытной еды. Капсулы должны проглатываться целиком.
Схема лечения для взрослых в зависимости от показания:
Показания
Доза
Примечания
200 мг два раза в день в течение 1 дня
200 мг один раз в день в течение 7 дней
Дермофития туловища, паховый дерматомикоз
100 мг один раз в день в течение 15 дней
или 200 мг один раз в день в течение 7 дней
Дермофития стоп, дерматомикоз рук и ладоней
100 мг один раз в день в течение 30 дней
100 мг один раз в день в течение 15 дней
Постепенное увеличение дозы до 200 мг один раз в день в течение 15 дней для пациентов С нарушенным иммунитетом (СПИД) или пациентов с нейтропенией из-за сниженного всасывания препарата в данных группах.
Онихомикоз (ногтей на пальцах ног, с или без поражения ногтевой пластины)
200 мг один раз в день в течение 3 месяцев
При кожных, вульвовагинальных и орофарингеальных инфекциях, оптимальный клинический и микологический эффект достигается через 1 — 4 недели после прекращения лечения, а при поражении ногтей, через 6 — 9 месяцев после прекращения лечения. Это вызвано тем, что выведение итраконазола из кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем выведение данного вещества из плазмы крови.
Длительность лечения при системных грибковых инфекциях определяется микологической и клинической реакцией на терапию:
| Показания Показания | Доза1 Доза1 | Примечания Примечания |
